药物警戒快讯

    2018年6月20日

       第6期（总第182期）

内容提要

美国警告拉莫三嗪严重的免疫系统反应风险

欧盟评估证实达利珠单抗的风险大于获益

欧盟PRAC维持在欧盟暂停注射用羟乙基淀粉溶液上市许可的建议

欧盟采取新措施控制醋酸乌利司他的肝损伤风险

澳大利亚警告多替拉韦可能存在致出生缺陷风险

美国警告拉莫三嗪严重的免疫系统反应风险

美国食品药品监督管理局（FDA）2018年4月25日发布消息，警告用于治疗癫痫和双相情感障碍的拉莫三嗪可引起罕见但是非常严重的免疫系统反应，即噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）。该反应可过度激活人体的抗感染免疫系统并引起整个机体的炎症，如果该反应没有被及时诊断和治疗，可导致患者住院治疗和死亡。因此，FDA正要求生产企业将关于该风险的一项新警告加入到拉莫三嗪的药品标签处方信息中。

拉莫三嗪被用于单独或与其他药物联合使用治疗2岁及以上患者的癫痫，也可用于双相情感障碍患者的维持治疗，以帮助延迟例如抑郁、轻度躁狂或躁狂等情感性疾患的发生。在未向处方医生咨询就停止使用拉莫三嗪可导致不受控制的癫痫发作，引起新的或加重的心理健康问题。拉莫三嗪在美国市场已被批准上市24年，目前以仿制药在上市，商品名为“Lamictal”。噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）是由免疫系统引起的不受控制的反应，其典型的临床表现为持续发热，通常高于38.3℃，并可导致血细胞和全身器官例如肝、肾和肺的严重问题。

医务人员应了解快速的鉴别和早期治疗对改善HLH的预后和降低死亡非常重要。HLH诊断是非常复杂的，因为早期的症状和体征例如发热和皮疹是非特异性的，HLH也可与其他严重的免疫相关不良反应例如嗜酸性粒细胞增多症及全身症状的药物反应（DRESS）相混淆。

医生应对有快速发热或皮疹的患者进行评估，如果怀疑为HLH或其他严重的免疫相关不良反应，且这些症状和体征是其他病因无法确认引起的，应中止拉莫三嗪的治疗。如果患者在拉莫三嗪的治疗过程中，出现了HLH的症状和体征，建议其尽快就诊。如果患者有下述8个症状或体征中的至少5个：发热和皮疹、脾肿大、血细胞减少、甘油三酯水平升高和血内纤维蛋白原水平降低、血铁蛋白的高水平、通过骨髓、脾或淋巴结活检确认的噬血细胞现象、自然杀伤细胞活性降低或缺失、血内CD25的水平增高（显示了持续的免疫细胞激活）等，可以确认HLH的诊断。

如果患者在服用拉莫三嗪后出现了HLH的任何症状或体征，本人或其护理人员应立即联系其主管医务人员。HLH可以在拉莫三嗪开始治疗后的数天到数周内发生。体格检查、特殊的实验室血细胞检查或其他的评估可用来诊断HLH，HLH的症状和体征包括但不限于：发热；肝肿大，在右上腹肝脏区域包括疼痛、隐痛或不寻常的肿痛等症状；淋巴结肿大；皮肤皮疹；皮肤或眼睛黄染；异常出血；神经系统疾患，包括癫痫，行走困难，视物困难或其他视觉障碍。

每当拿到拉莫三嗪一个新的处方，患者应阅读本药品的用药指南，因为这本册子解释了拉莫三嗪持续更新的获益和风险。在没有首先和你的主管医生进行咨询前，不应自行停止服用拉莫三嗪，否则会引起严重的后果。

（FDA网站） 

欧盟评估证实达利珠单抗的风险大于获益

2018年5月18日，欧洲药品管理局（EMA）药物警戒风险评估委员会（PRAC）发布多发性硬化症治疗药物达利珠单抗（Zinbryta）的评估结果，确认其可能会对脑部、肝脏和其他器官造成严重且可能致命的免疫反应。Zinbryta是2016年获准用于治疗复发型多发性硬化症的药物。迄今为止，全世界已有超过10,000名患者接受了Zinbryta治疗。大多数欧盟患者在德国进行治疗。

根据法规（EC）第726/2004号第20条，基于欧洲委员会的要求，一项关于Zinbryta评估于2018年2月26日启动。该评估认为，从使用达利珠单抗治疗开始到治疗停止数月后，患者都有可能处于危险中，并且无法预测哪些患者会受到影响。因此，PRAC证实了其先前的结论，即Zinbryta的风险超过其对多发性硬化患者的益处。根据2018年3月发布的建议，医务人员应继续监测已接受Zinbryta治疗的患者。2018年3月6日，EMA的药物警戒风险评估委员会（PRAC）建议暂停Zinbryta的上市许可并召回产品。欧洲委员会于2018年3月8日发布了一项具有法律约束力的决定，暂停Zinbryta的上市许可。2018年3月27日，欧洲委员会应上市许可持有人Biogen Idec Ltd.的请求撤销了该产品的上市许可，并停止在欧盟范围内的医院和药店销售。EMA将很快发布关于Zinbryta审查的完整评估报告。

PRAC现已结束Zinbryta现有证据的审查，评估报告将发送给EMA人用药品委员会（CHMP）。鉴于该药已不在欧盟上市，欧洲委员会将不会采取进一步行动。

                                                                                                   （EMA网站）

欧盟PRAC维持在欧盟暂停注射用羟乙基淀粉溶液

上市许可的建议

继欧洲委员会要求欧洲药品管理局（EMA）的药物警戒和风险评估委员会（PRAC）进一步考虑暂停注射用羟乙基淀粉溶液（HES）上市许可的相关事宜后，经评估后，PRAC维持在欧盟范围内暂停注射用HES上市许可的建议。

2018年1月，PRAC建议暂停注射用HES的上市许可，原因是该类产品仍用于重症患者和脓毒血症患者，而这类患者已在2013年已被限制使用注射用HES，目的是为减少患者的肾损害和死亡风险。PRAC的暂停建议得到人用药品相互认可和分散评审程序协调组（CMDh）的支持，并呈报给欧洲委员会。2018年4月，欧洲委员会要求PRAC进一步考虑暂停注射用HES上市许可后可能带来的医疗需求，以及增加额外风险最小化措施的可行性和有效性。经过评估相关的数据后，PRAC仍维持原先的暂停上市许可的建议。PRAC的建议已提交给CMDh，并于2018年5月28-30日的会议中讨论该议题。

                                                                                                                   （EMA网站）

欧盟采取新措施控制醋酸乌利司他的肝损伤风险

近期，欧洲药品管理局药物警戒风险评估委员会（PARC）在收到治疗子宫肌瘤的醋酸乌利司他（商品名：Esmya）的严重肝损伤的报告后，已经完成该品种的评估。在研究了全部证据后，PARC得出结论，该药品不能用于患有肝脏问题的妇女，而某些其他患者只要能定期进行肝功能检查可以开始新的疗程。

Esmya于2012年在欧盟被批准用于治疗中至重度症状的子宫肌瘤，子宫肌瘤为未绝经妇女中常见的一种良性（非癌性）肿瘤。该药已被证明能有效地减少出血和贫血，以及减少肌瘤的体积大小。Esmya的活性成分为醋酸乌利司他，通过结合到细胞表面的孕酮受体上，从而阻断孕酮与受体结合产生作用。由于孕酮可以促进子宫肌瘤的生长，醋酸乌利司他通过阻断孕酮作用而减少肌瘤体积。

PARC得出结论认为Esmya可能导致了部分严重肝损伤病例的进展1。因此，PARC建议采取以下措施来减少肝损伤风险：

l Esmya不能用于已患有肝脏问题的妇女。

l 开始每一个疗程前，要先进行肝功能检查；如果肝酶水平超过正常上限的2倍，不能开始治疗。

l 在最开始的两个疗程内应每月进行1次肝功能检查，在停止治疗后2至4周内应再次进行肝功能检查。如果检验异常（肝酶水平超过正常上限的3倍），医生应停止对患者的治疗并对其密切监测。

l Esmya仅针对那些不适合手术的女性患者可使用多于一个疗程。即将进行手术的女性患者可继续使用最多一个疗程。

l 本药品包装盒内包含一张须知卡，告知患者需要进行肝脏监测的必要性，并且如果他们出现肝损伤的症状时（如疲倦、皮肤变黄、尿液变黑、恶心和呕吐）要联系医生。

l 应进行相关研究以确定Esmya对肝脏的影响，以及以上措施是否能有效地降低风险。

在以上评估期间，PRAC曾于2018年2月8日发布一项临时建议：新的患者不应服用Esmya。在完成该评估后，PRAC认为新的患者可以根据上述建议开始治疗，以降低肝损伤的风险。以上建议已经

递交EMA人用药品委员会（CHMP）等待采纳，然后会再送到欧洲委员会进行有法律效力的最终决定。最后，在欧洲委员会的决定发布后，一封致医生信将发出以告知他们该药品新的使用限制。

醋酸乌利司他同时也是单剂量紧急避孕药EllaOne的活性成分，该药目前没有相关的严重肝损伤的病例报告，无需关注该药的肝损伤风险。

注解1：到目前为止，大约有765,000名患者接受了Esmya治疗。Esmya可能导致了8例严重肝损伤的报告。 

                                                                                             （EMA网站）

澳大利亚警告多替拉韦可能存在致出生缺陷风险

2018年5月31日，澳大利亚治疗产品管理局（TGA）发布公告称，一项新的研究提示多替拉韦可能存在致出生缺陷风险。该研究初步结果提示孕期妇女使用多替拉韦治疗后出生的婴儿可能有发生出生缺陷的风险，TGA获知后一直密切监测多替拉韦的安全性，同时警示有怀孕计划的妇女不应使用多替拉韦。

多替拉韦在澳大利亚批准用于治疗成人及12岁以上儿童人免疫缺陷病毒（HIV）感染，商品名为特威凯（Tivicay）。多替拉韦不能治愈HIV感染或获得性免疫缺陷综合征，但是该药可以阻止AIDS的免疫系统损伤以及相关感染和疾病的进展。

在波斯瓦纳开展的Tsepamo研究的初步结果发现了多替拉韦一个潜在的风险，在怀孕时暴露于含多替拉韦治疗方案的孕妇所生婴儿中发现了神经管缺陷。Tsepamo研究观察了11,558名HIV感染女性所生婴儿，研究结果显示0.9%的婴儿（426例中的4例）发生了神经管缺陷，如脊柱裂，其母亲在怀孕期间使用了多替拉韦；相比而言，使用其他HIV治疗药物的母亲所生婴儿仅0.1%（11,173例中的11例）发生了神经管缺陷。在孕期后期开始服用多替拉韦的女性所生婴儿未见神经管缺陷的报告。这项研究的最终结果预期将在1年后获得。

当该项风险正在审查期间，有怀孕计划的女性不应使用多替拉韦，能够怀孕的女性在使用期间应采取有效的避孕措施。已经处方多替拉韦的女性在咨询医生前不要擅自停药。

给消费者的建议

使用多替拉韦的女性请了解此项致出生缺陷风险。有怀孕可能的女性在用药期间应采用有效的避孕措施。有怀孕计划的女性请咨询医生并评估治疗方案。已经怀孕并正在使用多替拉韦的女性请咨询医生，在咨询医生前不要擅自停药，可能会伤害患者和未出生的婴儿。正在怀孕、可能已经怀孕或正在计划怀孕的女性一定要告知医生，以便主管医生对治疗方案进行评估。

给医务人员的建议

多替拉韦的生产企业已经发致医生信告知该风险的更多信息。需注意的是，多替拉韦已经进行了生殖毒理学研究的一套完整测试，包括胚胎发育的研究，未发现相关的风险。同样的，在孕期妇女中的使用经验也比较有限，针对所有来源数据的其他数据分析，包括抗逆转录病毒怀孕登记、临床试验和上市后使用，均未发现神经管缺陷的风险。使用多替拉韦对女性患者进行治疗的医生，请在她们下次就医时讨论这个风险。

作为预防：

l 不要给有生育能力且有计划怀孕的女性处方多替拉韦。

l 开始多替拉韦治疗时对有生育能力的女性进行受孕排除。

l 建议有生育能力的女性使用多替拉韦期间采取有效的避孕措施。

l 如果使用多替拉韦的女性确认为孕早期，除非无其他合适治疗，应调整为其他替代药物治疗。

TGA将与制药企业一起更新产品说明书的安全信息，如有更新信息将适时发布。

                                                                           （TGA网站）